Il primo test umano di ringiovanimento cellulare funziona con un antibiotico per l’acne

Per otto settimane, tre persone con il glaucoma hanno preso ogni giorno una dose di doxiciclina, un antibiotico di solito prescritto per l’acne o la malattia di Lyme. Nessuna aveva un’infezione. La pillola era un interruttore. Finché il farmaco restava nel sangue, nella retina di un occhio erano accesi tre geni: tre dei quattro che il biologo giapponese Shinya Yamanaka usò nel 2006 per trasformare cellule adulte di topo in qualcosa di molto vicino a cellule embrionali.

I fattori di Yamanaka sono noti da vent’anni. La riprogrammazione parziale è un’idea più giovane: accendere i geni per poco, in modo che la cellula ringiovanisca senza dimenticare il proprio mestiere. Finora era stata provata su animali vivi solo nei topi; l’articolo chiave è uscito nel 2020. Ora si tenta per la prima volta sull’uomo. L'8 ottobre 2026 la Life Biosciences, con sede a Boston, ha diffuso i primi risultati. In 56 giorni nessuno ha avuto effetti collaterali gravi e due dei tre hanno visto migliorare il campo visivo. Colliri e interventi chirurgici per il glaucoma rallentano soltanto la perdita di cellule retiniche. La terapia dell’azienda, ER-100, è il primo tentativo sull’uomo di far lavorare cellule malate come se fossero giovani. Per ora le prove sono tre persone, otto settimane e nessun gruppo di controllo.

Una pillola come interruttore

La terapia punta alle cellule gangliari della retina. Le loro lunghe fibre si raccolgono nel nervo ottico e portano l’immagine al cervello. Nel glaucoma queste cellule muoiono lentamente, più spesso a causa dell’alta pressione dentro l’occhio, e la vista si restringe dai bordi verso il centro.

ER-100 è una terapia genica. Con una sola iniezione nell’occhio arriva un virus innocuo per l’uomo, che fa da involucro. Dentro l’involucro ci sono tre geni di Yamanaka, in sigla OSK. Codificano proteine che accendono e spengono centinaia di altri geni. Pensateli come gli interruttori generali dei programmi di una cellula.

I geni consegnati in questo modo restano nelle cellule retiniche più o meno per sempre. Per questo il progetto ha una sicura incorporata: i geni funzionano solo finché la doxiciclina è nell’organismo. Se si smettono le pillole, l’interruttore torna su spento.

Il quarto fattore di Yamanaka, c-MYC, è stato lasciato fuori. Dei quattro è quello più legato al rischio di cancro.

Una copia di riserva della giovinezza

Quei quattro fattori valsero a Yamanaka il premio Nobel 2012, condiviso con il britannico John Gurdon. Se li si lascia accesi tutti, la cellula torna a uno stato da cui può nascere qualsiasi tessuto. In una piastra di coltura è comodo, in un corpo vivo è pericoloso. La cellula dimentica la propria specializzazione; nei topi questo finiva in teratomi, tumori fatti di tessuti mescolati alla rinfusa.

Da qui l’idea di accendere i fattori solo per poco, così che la cellula ringiovanisca ma resti se stessa. ER-100 si basa su un articolo di Nature pubblicato il 2 dicembre 2020 dal laboratorio di Harvard del genetista David Sinclair. Il gruppo accese OSK nelle cellule gangliari dei topi. Le cellule ritrovarono uno schema giovanile di metilazione del DNA, cioè le etichette chimiche con cui gli scienziati stimano l’età di una cellula. Le fibre nervose ricrebbero dopo una lesione. La vista tornò nei topi con una condizione simile al glaucoma e in quelli semplicemente vecchi.

Sinclair attribuisce l’invecchiamento al rumore epigenetico. Il DNA in sé cambia pochissimo, ma le etichette che dicono alla cellula quali geni leggere, con il tempo, si spostano. Immaginate un libro dal testo intatto ma con i segnalibri rimescolati. Dal lavoro sui topi Sinclair ha concluso che le cellule conservano una traccia di dove stavano i segnalibri in gioventù e che quella traccia si può recuperare.

Sinclair è cofondatore della Life Biosciences. Nell’articolo del 2020 dichiarò una quota nella controllata dell’azienda che sviluppa questo tipo di terapie. Ha definito lo studio «la prima occasione per verificare se ripristinare quell’informazione possa alleviare malattie umane» (nell’originale: “the first opportunity to test whether restoring that information can ameliorate human disease”).

Che cosa hanno mostrato tre pazienti

È una sperimentazione di fase 1, quindi il suo compito principale è verificare la sicurezza. Prevede di arruolare 18 persone.

I primi tre hanno ricevuto la dose più bassa. Eventi avversi ci sono stati, ma l’azienda li attribuisce tutti all’iniezione stessa, a condizioni che i pazienti avevano già o al prednisolone, uno steroide dato per smorzare l’infiammazione. Non è emerso nulla che impedisca di alzare la dose. Un comitato indipendente per la sicurezza ha dato il via libera a una dose triplicata.

I medici hanno misurato la vista con il test del campo visivo di Humphrey. Si fissa il centro di una cupola e si preme un pulsante ogni volta che si nota un lampo da qualche parte di lato. I lampi diventano sempre più deboli e, per ogni punto, la macchina trova la soglia sotto la quale l’occhio non vede nulla. Qui i decibel indicano quanto debole sia il lampo che l’occhio riesce ancora a rilevare: un guadagno di 4 dB significa che ora l’occhio coglie una luce circa 2,5 volte più fioca di prima.

Sul terzo partecipante l’azienda non dice nulla. Sharon Rosenzweig-Lipson, direttrice scientifica, ha definito i risultati incoraggianti e, nello stesso respiro, ha ricordato che lo studio era stato concepito per testare la sicurezza. Giusto. La sperimentazione è in aperto: pazienti e medici sanno chi ha ricevuto il trattamento. Senza un gruppo di confronto non si può ancora distinguere l’effetto dei geni dalle oscillazioni casuali. Longevity.Technology, un sito che si occupa di estensione della vita e non è certo ostile al settore, ha definito leggere un ringiovanimento cellulare umano in dati come questi «un salto piuttosto atletico» (nell’originale: “a rather athletic leap”).

Perché cominciare dall’occhio

Per un primo tentativo l’occhio è un posto comodo da cui partire. Un’iniezione porta il farmaco in uno spazio piccolo e chiuso, proprio dove serve, e il risultato lo dà una macchina, non la sensazione di qualcuno.

Il secondo gruppo della sperimentazione sarà formato da persone che perdono all’improvviso la vista perché il nervo ottico non riceve abbastanza sangue, una specie di ictus del nervo. I medici lo chiamano NAION, sigla più facile da dire di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica. Non esiste una cura approvata e lo studio accoglie solo chi ha perso la vista da non più di 14 giorni prima dell’iniezione. Saranno trattati quando il gruppo del glaucoma avrà stabilito la dose. Il nome potrebbe suonare familiare: nel 2025 l’Agenzia europea per i medicinali ha inserito la NAION tra gli effetti collaterali molto rari di Ozempic e Wegovy.

Potrebbe partecipare? Un lettore ha chiesto proprio questo sotto un post sui risultati sul blog Fight Aging. Si è descritto come un medico in pensione della Nuova Zelanda con la NAION a entrambi gli occhi. Per chi ha una malattia senza cura, anche tre pazienti e otto settimane sembrano una speranza.

Di che cosa hanno paura gli scettici

Paul Knoepfler, un biologo che da anni tiene un blog sulle cellule staminali, ha elencato i punti deboli di ER-100 già a febbraio. Il timore maggiore è un tumore nell’occhio. Nel suo articolo la ricercatrice di cellule staminali Jeanne Loring faceva notare che i sistemi a interruttore perdono, quindi i geni possono funzionare un po’ anche senza la pillola, e che i fattori di Yamanaka sono molto potenti. Poiché i geni restano nelle cellule, gli occhi dei partecipanti dovranno essere tenuti sotto controllo per anni.

Knoepfler solleva anche un dubbio più semplice. ER-100 non fa nulla per la pressione nell’occhio: se le cellule ringiovaniscono, si troveranno di fronte lo stesso danno di prima e l’eventuale beneficio potrebbe svanire. I dati sulle scimmie, osserva, sono stati presentati ai convegni ma non pubblicati su una rivista.

Sessant’anni in cinquanta giorni

Mentre i tre pazienti attraversavano i loro 56 giorni, un laboratorio di Bonn ha mostrato in modo vistoso che gli orologi epigenetici si possono riavvolgere di decenni. Il suo metodo è un parente stretto. Il gruppo di Oliver Brüstle all’ospedale universitario di Bonn ha preso precursori dei globuli rossi da un donatore di 80 anni e li ha convertiti direttamente in cellule staminali neurali, saltando la fase simil-embrionale. Le cellule hanno cambiato mestiere, ed è proprio ciò che la riprogrammazione parziale cerca di evitare. Il lavoro è uscito sulla rivista Aging Cell. Dopo 50 giorni gli orologi epigenetici, che leggono l’età dalle etichette sul DNA, collocavano le cellule sotto i 20 anni. Il ringiovanimento è stato graduale e il gruppo lo ha seguito per più di 100 giorni.

Brüstle è convinto che le cellule ringiovanite così si comportino anche come cellule giovani. Eppure gli orologi contano etichette, non salute. Una cellula più giovane in provetta non dice nulla sulla persona da cui proviene. Gli autori stessi descrivono il lavoro come un modello di laboratorio, utile per studiare condizioni come la malattia di Alzheimer.

I due studi sono uno lo specchio dell’altro. Bonn ha misurato l’età delle cellule ma non come funzionano in un corpo. La Life Biosciences ha misurato la vista dei suoi tre pazienti ma non riporta numeri su quanto siano vecchie le loro cellule.

Hanno preso la pillola per 56 giorni, ma i geni resteranno nelle loro retine per tutta la vita. Entro marzo 2032, quando la sperimentazione dovrebbe concludersi, dovrà mostrare due cose: se i pazienti vedono di più e che cosa fa l’interruttore molto tempo dopo l’ultima pillola. I primi numeri stanno in otto settimane; la questione centrale del ringiovanimento richiederà anni per avere risposta.