Uji coba pertama peremajaan sel pada manusia berjalan dengan antibiotik jerawat

Selama delapan pekan, tiga penderita glaukoma menelan doksisiklin setiap hari, antibiotik yang biasanya diresepkan untuk jerawat atau penyakit Lyme. Tak satu pun terinfeksi. Pil itu berfungsi sebagai saklar. Selama obatnya masih ada di darah, tiga gen menyala di retina salah satu mata mereka: tiga dari empat gen yang dipakai biolog Jepang Shinya Yamanaka pada 2006 untuk mengubah sel dewasa tikus menjadi sesuatu yang mendekati sel embrio.

Faktor Yamanaka sudah dikenal dua puluh tahun. Reprogramming parsial adalah gagasan yang lebih muda: gen dinyalakan sebentar saja, sehingga sel menjadi lebih muda tanpa melupakan tugasnya. Sampai sekarang ini baru diuji pada hewan hidup, yakni tikus; makalah kuncinya terbit pada 2020. Kini untuk pertama kalinya ia dicoba pada manusia. Pada 8 Oktober 2026, Life Biosciences yang berbasis di Boston melaporkan hasil pertamanya. Selama 56 hari tak ada yang mengalami efek samping serius, dan dua dari tiga pasien mengalami perbaikan lapang pandang. Tetes mata dan operasi glaukoma hanya memperlambat hilangnya sel retina. Terapi perusahaan itu, ER-100, adalah upaya pertama pada manusia untuk membuat sel yang sakit bekerja seperti sel muda. Sejauh ini buktinya baru tiga orang, delapan pekan, dan tanpa kelompok kontrol.

Saklar berupa pil

Terapi ini menyasar sel ganglion retina. Serat panjangnya berkas menjadi saraf optik dan membawa gambar ke otak. Pada glaukoma, sel-sel ini mati perlahan, paling sering akibat tekanan tinggi di dalam bola mata, dan penglihatan menyempit dari tepi menuju tengah.

ER-100 adalah terapi gen. Satu suntikan ke mata mengantarkan virus yang tidak berbahaya bagi manusia dan berfungsi sebagai amplop. Di dalam amplop itu ada tiga gen Yamanaka, disingkat OSK. Gen-gen ini menyandi protein yang menyalakan dan mematikan ratusan gen lain. Anggap saja sebagai saklar induk bagi program-program sel.

Gen yang dikirim dengan cara ini bertahan di sel retina kurang lebih selamanya. Karena itu rancangannya punya pengaman bawaan: gen hanya bekerja selama doksisiklin ada di tubuh. Hentikan pilnya, dan saklar kembali mati.

Faktor keempat Yamanaka, c-MYC, tidak disertakan. Dari keempatnya, c-MYC-lah yang paling erat kaitannya dengan risiko kanker.

Salinan cadangan masa muda

Keempat faktor itu mengantarkan Yamanaka meraih Nobel 2012, yang ia bagi dengan John Gurdon dari Inggris. Bila seluruh perangkat dibiarkan menyala, sel mundur ke keadaan tempat jaringan apa pun bisa tumbuh. Itu berguna di cawan kultur dan berbahaya di tubuh hidup. Sel melupakan spesialisasinya; pada tikus, hal ini berujung pada teratoma, tumor berisi campuran berbagai jenis jaringan.

Dari sinilah muncul gagasan untuk menyalakan faktor-faktor itu hanya sebentar, agar sel menjadi lebih muda tetapi tetap menjadi dirinya sendiri. ER-100 bertumpu pada makalah di Nature yang diterbitkan laboratorium genetikawan David Sinclair di Harvard pada 2 Desember 2020. Tim itu menyalakan OSK di sel ganglion tikus. Sel-sel tersebut memulihkan pola metilasi DNA yang muda, yaitu penandaan kimia yang dipakai ilmuwan untuk memperkirakan usia sel. Serat saraf tumbuh kembali setelah cedera. Penglihatan pulih pada tikus dengan kondisi mirip glaukoma dan pada tikus yang sekadar tua.

Sinclair menilai penuaan disebabkan oleh derau epigenetik. DNA-nya nyaris tak berubah, tetapi penanda yang memberi tahu sel gen mana yang harus dibaca bergeser dari tempatnya seiring waktu. Bayangkan sebuah buku yang teksnya utuh tetapi pembatas bukunya teracak. Dari penelitian pada tikus, Sinclair menyimpulkan bahwa sel menyimpan catatan tentang letak pembatas itu semasa muda, dan catatan tersebut bisa dipulihkan.

Sinclair ikut mendirikan Life Biosciences. Dalam makalah 2020 ia mengungkapkan kepemilikan saham di anak perusahaan yang mengembangkan terapi semacam ini. Ia menyebut uji coba ini “kesempatan pertama untuk menguji apakah memulihkan informasi itu dapat meredakan penyakit pada manusia.”

Apa yang ditunjukkan tiga pasien

Ini uji coba fase 1, sehingga tugas utamanya memeriksa keamanan. Rencananya merekrut 18 orang.

Tiga orang pertama mendapat dosis terendah. Mereka memang mengalami kejadian tidak diinginkan, tetapi perusahaan mengaitkan semuanya dengan suntikan itu sendiri, dengan kondisi yang memang sudah ada pada pasien, atau dengan prednisolon, steroid yang diberikan untuk meredam peradangan. Tidak ada temuan yang menghalangi kenaikan dosis. Dewan keamanan independen menyetujui dosis yang tiga kali lebih tinggi.

Para dokter mengukur penglihatan dengan uji lapang pandang Humphrey. Anda menatap pusat sebuah mangkuk dan menekan tombol setiap kali melihat kilatan di suatu titik di samping. Kilatannya makin redup, dan untuk tiap titik mesin mencari ambang batas, yaitu tingkat di bawahnya mata tidak melihat apa-apa. Di sini desibel menunjukkan seberapa redup kilatan yang masih bisa ditangkap mata, sehingga kenaikan 4 dB berarti mata kini menangkap cahaya sekitar 2,5 kali lebih lemah daripada sebelumnya.

Perusahaan tidak menyampaikan apa pun tentang peserta ketiga. Sharon Rosenzweig-Lipson, kepala ilmuwannya, menyebut hasilnya menggembirakan dan, dalam napas yang sama, mengingatkan bahwa studi ini dirancang untuk menguji keamanan. Itu wajar. Uji coba ini bersifat terbuka: pasien dan dokter sama-sama tahu siapa yang mendapat terapi. Tanpa kelompok pembanding, belum ada cara untuk membedakan efek gen dari fluktuasi acak. Longevity.Technology, situs yang meliput perpanjangan usia dan sama sekali bukan pihak yang memusuhi bidang ini, menyebut membaca peremajaan sel manusia dari data seperti ini sebagai “lompatan yang cukup atletis.”

Mengapa mulai dari mata

Untuk percobaan pertama, mata adalah tempat awal yang praktis. Suntikan menaruh obat di ruang kecil yang tertutup, persis di tempat yang dibutuhkan, dan hasilnya datang dari mesin, bukan dari perasaan seseorang.

Kelompok kedua dalam uji coba ini adalah orang yang tiba-tiba kehilangan penglihatan karena saraf optik kekurangan aliran darah, semacam stroke pada saraf. Dokter menyebutnya NAION, yang lebih mudah diucapkan daripada non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy. Belum ada pengobatan yang disetujui, dan uji coba hanya menerima orang yang kehilangan penglihatan paling lama 14 hari sebelum suntikan. Mereka akan ditangani setelah kelompok glaukoma menetapkan dosis. Namanya mungkin terdengar akrab: pada 2025 Badan Obat Eropa mencantumkan NAION sebagai efek samping yang sangat jarang dari Ozempic dan Wegovy.

Bisakah ia ikut uji coba? Seorang pembaca menanyakan hal itu di bawah kiriman tentang hasilnya di blog Fight Aging. Ia menggambarkan dirinya sebagai dokter pensiunan di Selandia Baru yang menderita NAION di kedua mata. Bagi orang dengan penyakit yang belum ada obatnya, bahkan tiga pasien dan delapan pekan pun tampak seperti harapan.

Yang dikhawatirkan para skeptis

Paul Knoepfler, biolog yang bertahun-tahun menulis blog tentang sel punca, menguraikan titik lemah ER-100 sejak Februari. Kekhawatiran terbesarnya adalah tumor di mata. Dalam tulisannya, peneliti sel punca Jeanne Loring menunjukkan bahwa sistem yang bisa diaktifkan itu bocor, sehingga gen bisa sedikit bekerja meski tanpa pil, dan bahwa faktor Yamanaka sangat kuat. Karena gen tetap berada di dalam sel, mata para peserta perlu dipantau selama bertahun-tahun.

Knoepfler juga mengajukan keraguan yang lebih sederhana. ER-100 tidak melakukan apa-apa terhadap tekanan di mata, jadi jika sel memang menjadi lebih muda, mereka akan menghadapi kerusakan yang sama seperti sebelumnya, dan manfaatnya bisa memudar. Data dari monyet, katanya, sudah dipaparkan di pertemuan ilmiah tetapi belum diterbitkan di jurnal.

Enam puluh tahun dalam lima puluh hari

Selagi ketiga pasien menjalani 56 harinya, sebuah laboratorium di Bonn menunjukkan dengan gamblang bahwa jam epigenetik bisa diputar mundur puluhan tahun. Metodenya masih berkerabat dekat. Kelompok Oliver Brüstle di Rumah Sakit Universitas Bonn mengambil prekursor sel darah merah dari donor berusia 80 tahun dan mengubahnya langsung menjadi sel punca saraf, melewati tahap mirip embrio. Sel-sel itu berganti profesi, persis hal yang berusaha dihindari reprogramming parsial. Karya ini terbit di jurnal Aging Cell. Setelah 50 hari, jam epigenetik, yang membaca usia dari penanda pada DNA, menempatkan sel-sel itu di bawah usia 20. Peremajaannya berlangsung bertahap, dan tim memantaunya lebih dari 100 hari.

Brüstle yakin sel yang diremajakan dengan cara ini juga berperilaku seperti sel muda. Meski begitu, jam itu menghitung penanda, bukan kesehatan. Sel yang lebih muda di cawan tidak mengatakan apa-apa tentang orang asalnya. Para penulisnya sendiri menyebut karya ini model laboratorium, berguna untuk mempelajari kondisi seperti penyakit Alzheimer.

Kedua studi itu saling berkebalikan. Bonn mengukur usia sel tetapi bukan cara kerjanya di dalam tubuh. Life Biosciences mengukur penglihatan ketiga pasiennya tetapi tidak melaporkan angka tentang seberapa tua sel mereka.

Mereka minum pil selama 56 hari, namun gen itu akan tetap berada di retina mereka seumur hidup. Pada Maret 2032, ketika uji coba dijadwalkan berakhir, ia harus menunjukkan dua hal: apakah pasien melihat lebih baik, dan apa yang dilakukan saklar itu lama setelah pil terakhir. Angka pertama muat dalam delapan pekan; pertanyaan inti soal peremajaan akan butuh bertahun-tahun untuk dijawab.